Protetyka i stomatologia
Zdrowie i protetyka

Ataksja, demencja i hipogonadotropizm wywołany nieuporządkowaną ubikwitością

Posted in Uncategorized  by admin
July 7th, 2018

Połączenie ataksji i hipogonadyzmu zostało po raz pierwszy opisane ponad sto lat temu, ale jego genetyczne podstawy pozostały nieuchwytne. Metody
Przeprowadziliśmy sekwencjonowanie całego eksonu u pacjenta z ataksją i hipogonadyzmem hipogonadotropowym, a następnie ukierunkowane sekwencjonowanie genów kandydujących u podobnie dotkniętych pacjentów. Szczegółowo scharakteryzowano neurologiczne i reprodukcyjne endokrynne fenotypy. Efekty wariantów sekwencji i obecność epistatycznych oddziaływań testowano w modelu danio pręgowanym.
Wyniki
Digeniczne homozygotyczne mutacje w RNF216 i OTUD4, które kodują odpowiednio ligazę ubikwitynową E3 i deubiquitinase, znaleziono u trzech chorych rodzeństwa w spokrewnionej rodzinie. Dodatkowe badania przesiewowe zidentyfikowały złożone heterozygotyczne mutacje skracające w RNF216 u niespokrewnionego pacjenta i pojedyncze heterozygotyczne szkodliwe mutacje u czterech innych pacjentów. Powalenie rnf216 lub otud4 w zarodkach danio pręgowanego wywołało defekty w oku, tektum wzrokowe i móżdżku; kombinatoryczna supresja obu genów zaostrzyła te fenotypy, które zostały uratowane przez niemanutujący, ale nie zmutowany, ludzki RNA RNF216 lub OTUD4. Wszyscy pacjenci mieli postępującą ataksję i demencję. Utratę neuronów obserwowano w szlakach móżdżku i hipokampie; przeżywające neurony hipokampa zawierały inkluzyjne wtręty wewnątrzjądrowe ubikwityny. Defekty wykryto na poziomie podwzgórza i przysadki w osi rozrodczej układu płciowego.
Wnioski
Zespół hipogonadyzmu hipogonadotropowego, ataksji i demencji może być spowodowany przez dezaktywację mutacji w RNF216 lub przez kombinację mutacji w RNF216 i OTUD4. Te odkrycia wiążą się z nieuporządkowaną ubikwitynacją z neurodegeneracją i dysfunkcją reprodukcyjną oraz podkreślają siłę sekwencjonowania całego eksonu w połączeniu z badaniami funkcjonalnymi, aby odkryć interakcje genetyczne, które powodują chorobę. (Finansowane przez National Institutes of Health i inne.)
Wprowadzenie
W ostatnich latach obserwujemy ogromny postęp w wyjaśnianiu genetycznych przyczyn ataksji móżdżkowej, z nowo zidentyfikowanymi genami regulującymi szerokie spektrum funkcji komórkowych, w tym wewnątrzkomórkową sygnalizację, regulację tau i funkcje mitochondrialne. Wady genetycznej nie można jednak wyeliminować. stwierdzono u około 40% pacjentów z ataksją, w tym u tych, u których ataksja jest związana z zaburzeniem endokrynnym w przebiegu rozrodu, po raz pierwszy zgłoszona przez Gordona Holmesa w 1908 r.2 Większość pacjentów z tym zespołem ma stan hipogonadotropowy, z wadliwym wydzielaniem gonadotropin przez przysadkę mózgową. gruczoł.3-12 Uderzająco, geny związane z ataksją mają niewielkie funkcjonalne nakładanie się z genami związanymi z hipogonadyzmem hipogonadotropowym, które kodują białka zaangażowane w funkcję biologiczną neuronów, które wydzielają hormon uwalniający gonadotropiny (GnRH) .13
Dziesięć lat temu opisywaliśmy pokrewną rodzinę z zespołem ataksji móżdżkowej, demencją i hipogonadyzmem hipogonadotropowym. Tutaj przedstawiamy wyniki całego egzema i ukierunkowane sekwencjonowanie wykonywane w celu zidentyfikowania mutacji, które leżą u podstaw tego zespołu i tych niespokrewnionych pacjentów. .
Metody
Badaj pacjentów
Rysunek 1
[patrz też: dentysta Warszawa Bemowo, magnesy ferrytowe, stomatolog zielona góra ]

Tags: , ,

Comments are closed.

Powiązane tematy z artykułem: dentysta Warszawa Bemowo magnesy ferrytowe stomatolog zielona góra